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T細胞明星Tscm—最具活力與殺傷力的家族成員

2017-04-10  藍調閑人
科學家Luca Gattinoni 和他的團隊首次提出人的外周血中存在著一群細胞,它們既具有記憶T細胞的特性,同時又具有干細胞的特征,因此命名為T memory stem cell (Tscm) (Nat Med. ; 17(10): 1290–1297)。為了研究Tscm的功能,他們首創了Tscm的體外培養方案。首先分選出外周血的CD45RO?CD62L 細胞,然后用α-CD3/CD28 磁珠和細胞1:1混合,300 IU ml?1IL-2, 5 μM TWS119培養兩周即可獲得大量的Tscm。其中TWS119是一種GSK-3β抑制劑,能夠誘導神經細胞的分化,并且有助于細胞獲得干性。雖然Tscm具有很多類似初始T細胞的分子表型(CD45RA CD62L ),但是它們又表達記憶T細胞的分子特征分子(CD95 ,IL2Rβ),因此具有部分初始T細胞和記憶T細胞的雙重特性。
  在發現Tscm后的四年里,研究人員不斷優化Tscm的培養方案(后期也建立IL-7/IL-15的培養方案),并進行了一系列體內和體外實驗。階段性里程碑結果在去年二月的Science Translational Medicine發表。研究人員利用逆轉錄整合位點高通量測序(High-throughput sequencing of retroviral vector integration sites (ISs))發現體外培養的Tscm回輸到人體,可以長期存活達12年,并維持其正常的活力。
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  NIH著名的免疫學教授rosenberg是世界上最早從事免疫細胞過繼治療的科學家,在他的文章中鮮明的指出Tscm的增殖能力和抗腫瘤活性在所有T細胞亞群中是最強的。
  近年來,腫瘤免疫治療突飛猛進,CAR-T/TCR-T等特異性T細胞療法在臨床上取得了巨大成就。在攻克了血液瘤和淋巴瘤等循環系統的腫瘤后,正在朝著實體留的戰場邁進。國內的CAR-T/TCR-T技術也在飛速發展,我們可以從CD19-CART臨床試驗結果發現,國內外不同公司的臨床反應是不一樣的,甚至還有較大差異。我相信這里面的影響因素會很多,比如SCFV差異,共刺激分子不同,入組病人病情不一致,病人的預處理方案不同等等。但是也非常重要的一個因素,我認為沒有得到應有的重視,即培養的T細胞的表型和功能。事實上,國際最為知名的CAR-T大師Carl H.June和rosenberg在制備T細胞的過程中,無一例外的都采用了α-CD3/CD28磁珠來激活擴增T細胞。
  目前國內從事細胞治療的公司和醫院基本都采用IL-2 OKT-3來擴增T細胞,當然國外也有很多公司采用這一方案。這樣的事實在部分程度上是由于α-CD3/CD28磁珠制備工藝比較復雜,放眼全球僅life和美天旎兩家企業具備生產能力(可能國外還有其它公司,如有疏忽,請多多見諒)。國際上已有研究人員比較了IL-2 OKT-3和α-CD3/CD28 磁珠培養T細胞的表型和功能差異。因此,國內企業突破技術瓶頸,生產出安全有效的磁珠產品迫在眉睫。非常慶幸,據可靠消息證實,近岸蛋白在這一領域已提前布局,相應產品也即將面世。
  因為Tscm的重要功能,將其運用到過繼免疫細胞治療領域毫無疑問具備先天優勢,在此基礎上建立的CAR-T/TCR-T治療方案也將表現出更好的效果。
  參考文獻
  1. Gattinoni L, Lugli E,Ji Y, et al. A human memoryT cell subset with stem cell-like properties. Nat Med2011;17:1290-7.
  2. Biasco L, Scala S, BassoRicci L, et al. In vivo tracking ofT cells in humans unveils decade-longsurvival and activityof genetically modified T memory stem cells. Sci TranslMed 2015;7:273ra13;
  3.Relation of clinical culture method to T-cell memorystatus and efficacy in xenograft models of adoptive immunotherapy.Barrett DM, SinghN, Liu X, Jiang S, June CH, Grupp SA, Zhao Y, Cytotherapy (2014) ;
  4.Simplified process for the production of anti-CD19-CAR-engineeredT cells.
  Tumaini B, Lee DW,Lin T, Castiello L, Stroncek DF, Mackall C, Wayne A, Sabatino M,
  Cytotherapy (2013) 15:1406-1415.

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